Le navigateur génois fit escale à La Gomera lors de ses quatre voyages vers l'Amérique, faisant des Canaries un point stratégique sur la route atlantique.
Christophe Colomb choisit les Îles Canaries comme dernier port d'escale européen avant de s'aventurer dans l'océan Atlantique inconnu. Les îles offraient des vents alizés constants soufflant vers l'ouest, de l'eau douce, des vivres et la possibilité de réparer les navires. Lors de son premier voyage (1492), il s'arrêta à La Gomera, où la gouverneure Beatriz de Bobadilla lui fournit des provisions et, selon la légende, une relation sentimentale. Il prit la mer le 6 septembre 1492 vers l'inconnu.
L'escale canarienne se répéta lors des quatre voyages colombiens. Colomb fit réparer le gouvernail de la Pinta à La Gomera lors de sa première traversée. Lors du deuxième voyage (1493), il fit escale à Gran Canaria et La Gomera. Au troisième (1498), il traversa les îles orientales. Au quatrième (1502), il toucha de nouveau Gran Canaria. Les Canaries devinrent ainsi la porte de l'Europe vers le Nouveau Monde, et leur position géographique s'avéra déterminante dans la conception des routes commerciales atlantiques.
L'héritage colombien perdure dans l'archipel. La Torre del Conde à San Sebastián de La Gomera, où Colomb ravitailla sa flotte, est aujourd'hui Monument Historique. À Las Palmas de Gran Canaria, la Casa de Colón (construite sur le site où il logea peut-être) abrite un musée de premier plan. Colomb transforma les Canaries d'une extrémité du monde connu en centre névralgique de l'Empire espagnol.